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主管药师相关专业知识3[1]_主管药师辅导

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  主管药师考试相关专业知识

  混悬剂

  混悬剂

  1混悬剂概念(熟练掌握):系指难溶性固体药物以微粒状态分散在介质中形成的非均匀的液体制剂。微粒一般在0.5~10um,小者为0.1微摩尔,大的可达50微摩尔以上.分散介质多为水,也可用植物油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。

  制备混悬剂的条件(熟练掌握)

  ( 1 )难溶性药物

  凡是难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时;

  药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时;

  ( 2 )增加药物稳定性

  两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时;

  ( 3 )延长药效

  为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等,都可设计成混悬剂。

  但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。

  2混悬剂的质量要求:

  ( 1 )沉降速度慢;( 2 )沉降物易分散;( 3 )微粒大小均匀,在贮存过程中不变化

  ( 4 )化学性质稳定;( 5 )有一定粘度;( 6 )内服应适口,外用易涂布。

  20005 版中国药典收载有干混悬剂,是按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂,使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。

  3混悬剂的物理稳定性(熟练掌握):

  混悬剂物理不稳定性主要表现在

  絮凝与反絮凝.

  微粒的沉降.

  微粒长大和晶型转化等

  1)沉降 混悬剂中的微粒由于受重力作用,静置时会自然沉降,沉降速度服从stokes定律:v=[2r2(ρ1-ρ2)g]/9η

  式中,v沉降速度,r微粒半径,ρ1、ρ2为微粒和介质的密度,g重力加速度,η为分散介质粘度

  微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比,与分散介质的黏度成反比。

  降低沉降速度的方法:

  ①减小微粒半径.

  ②向混悬剂中加入高分子助悬剂,在增加介质粘度的同时,也减小了微粒与分散介质间的密度差.微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性.

  2)混悬剂中的微粒大小是不均匀的,细小微粒由于布朗运动,可长时间悬浮在介质中,使混悬剂长时间地保持混悬状态。

  1) 微粒荷电与水化混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电,具有双电层结构,即有z电势。水分子在微粒周围形成水化膜。

  2) 絮凝与反絮凝:混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂。

  为了得到稳定的混悬剂,一般应控制z电势在20~25mv范围内,使其恰好能产生絮凝作用。

  絮凝剂主要是不同价数的电解质,其中阴离子絮凝作用大于阳离子。

  向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。常用的有:枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。

  3) 结晶增长:混悬剂在放置过程中,小的微粒数目不断减小,大的微粒不断增大,使微粒的沉降速度加快,这时必须加入抑制剂阻止结晶的增长。

  4) 晶型转化混悬剂放置过程中存在着溶解和析出两个过程,会有晶型转化.

  在制备混悬剂时,要尽可能保持粒子均匀度。

  5) 分散相的浓度和温度

  分散相的浓度增加,混悬剂的稳定性降低

  温度能影响混悬液的粘度,温度升高,粘度变小,沉降速度增加。

  温度变化影响药物溶解度,促进晶型转变,导致微粒增大。

  例:根据stokes定律,混悬微粒沉降速度与下列哪个因素成正比

  a混悬微粒半径

  b混悬微粒粒度

  c混悬微粒半径平方

  d混悬微粒粉碎度

  e混悬微粒直径

  答案:c

  4混悬剂的稳定剂(掌握):为了增加混悬剂的物理稳定性,在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂称为稳定剂。

  稳定剂包括:助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。

  1助悬剂 指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。

  作用是增加粘度,降低药物微粒沉降速度;被微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜,防止微粒聚集和晶型转化;对疏水性药物有增加润湿性作用;有时可使混悬液具有触变性。

  ( 1 )高分子助悬剂

  天然高分子助悬剂:阿拉伯胶、西黄芪胶、海藻酸钠、白芨胶、果胶等,常用于内服混悬剂。

  合成或半合成分子助悬剂:纤维素衍生物:

  mc :温度高于 50 ℃ 时析出沉淀,冷后又恢复成溶液。

  cmc - na :本品是阴离子化合物,不能与多价阳离子化合物配伍。

  hpmc 、 hec (羟乙基纤维素)也可。

  其他:卡波谱、聚维酮、葡萄糖等

  ( 2 )低分子助悬剂

  甘油:多用于外用制剂,疏水性药物应多加。

  糖浆、山梨醇:用于内服。

  ( 3 )硅酸盐类

  硅皂土、硅酸镁铝、硅酸铝:易水化,吸水后达自身重量 12 倍(尤其在高温时),形成高粘度的聚合物,以阻止微粒聚集。并具有触变性。

  ( 4 )触变胶

  2 %硬脂酸铝在植物油中,皂土、硅酸镁铝在水中均可形成触变胶。

  2、润湿剂

  用于疏水性药物。常用的是表面活性剂,要求hlb值为7~11,能降低微粒与分散介质之间表面张力和接触角,使药物微粒润湿。如:聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。

  3 、絮凝剂和反絮凝剂

  ( 1 )向混悬液中加入适量电解质,使 ξ电位降低,产生絮凝,此类电解质称絮凝剂。常用的有:醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐。注意浓度选择,低浓度时可能使混悬液絮凝,高浓度时可能发生反絮凝。

  ( 2 )离子型表面活性剂能中和粒子上的电荷,其ξ电位降低,产生絮凝。非离子型表面活性剂对微粒电荷影响小,但由于其线性构形,能吸附在多个微粒上,形成了疏松的聚集体结构。

  ( 3 )向混悬液中加入电解质,能使微粒的ξ电位升高,混悬液发生反絮凝,此类电解质称反絮凝剂。

  同一种电解质可以是絮凝剂,也可以是反絮凝剂。

  例:下列可作助悬剂的是

  a甘油

  b波洛沙姆

  c阿拉伯胶

  d甲基纤维素

  e硬脂酸甘油酯

  答案acd

  5混悬剂制备方法(掌握):分散法

  凝聚法 物理凝聚法

  化学凝聚法

  (一)分散法

  亲水性药物:先干研至一定程度,再加液研磨至适宜的分散度,最后加至全量。固体药物在粉碎时, 1 份药物可加 0.4~0.6 份液体研磨,微粒可达 0.1~0.5 μ m 。

  质硬或贵重药物:采用水飞法。

  对于质重、硬度大的药物,可采用中药制剂常用的水飞法。水飞法可使药物粉碎到极细的程度。

  疏水性药物:加入一定量润湿剂研磨。

  设备:乳钵(小量);乳匀机、胶体磨(大量)

  例 复方硫磺洗剂(compound sulphur lotion)

  沉降硫磺30g,硫酸锌30g,樟脑醑250ml,甘油 100ml,羧甲基纤维素钠5g,蒸馏水适量共制成1000ml.

  取沉降硫磺置乳钵中,加入甘油研磨成细腻糊状.

  另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中,在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀.移入量器中,慢慢加入硫酸锌溶液(溶于200ml蒸馏水中),搅匀,

  在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得.

  (二)凝聚法

  物理凝聚法(微粒结晶法):关键是选择一个适宜的过饱和度。

  化学凝聚法:为得到较细的微粒,反应在稀溶液中进行,同时急速搅拌。

  6质量评定 (掌握)

  1 、微粒的沉降

  ( 1 )沉降容积比( f ): f 值在 0~1 之间。常用于处方筛选。

  ( 2 )絮凝度( 贝塔 ):是评价混悬液絮凝程度的参数。值越大,絮凝效果越好,混悬液越稳定。

  ( 3 )沉降物再分散性:再分散性好的混悬液,稳定性好。

  用离心法测定分散性时,由于离心作用与正常贮存条件差异大,应采用 4 倍重力的低速离心力以防止絮凝结构破坏。

  试验方法:将混悬液置于 100 ml 量筒内,以 20 r / min 的速度转动一定时间,量筒底部的沉降物应能重新均匀分散,说明混悬液再分散性良好。

  2 、微粒的大小

  间隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度分布的变化,可大概预测混悬液的稳定性。常用测定方法有:

  显微镜法:用光学显微镜测定微粒大小及粒径分布。

  库尔特计数法:测定混悬液粒子大小及其分布,测定粒径范围大,为 0.6~150 μ m ,密度小的粒子样品可测至 800 μ m 。

  为预测混悬液在贮存过程中微粒增大情况,可进行加速试验,即在一定时间内,对混悬液交替升温和降温,反复进行多次,然后分析试验前后粒子大小变化的程度。

  3 、相对密度

  根据相对密度的大小可推测混悬液在制备过程中带入的空气量,以此评价润湿剂的效果。带入空气量多,在贮存过程中导致微粒上浮。

  4 、 ξ 电位

  表明混悬液的存在状态。 25 mv 以下,混悬液呈絮凝状态, 50~60 mv 时,混悬液呈反絮凝状态。

  常用电泳法测定。

  5 、流变学性质

  用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线,由流动曲线的形状,确定混悬液的流动类型,以评价混悬液的流变学性质。

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